Лондон, 1896 год. Великий Шерлок Холмс (Дэвид Тьюлис) переживает не лучшие времена: он вовлечен в опасный заговор преступного синдиката «Красная нить», который держит в заложниках его близких друзей, лишая сыщика возможности действовать открыто. В этот критический момент на пороге дома 221B по Бейкер-стрит появляется молодая американка Амелия Рохас (Блю Хант).

После загадочного убийства матери Амелия узнает, что её отцом может быть легендарный британский детектив. Шерлок, поначалу настроенный скептически, вынужден принять помощь бойкой девушки. Вместе им предстоит распутать глобальный заговор, раскрыть убийство матери Амелии и, используя дедуктивный метод, выяснить — действительно ли в её жилах течет кровь Холмсов. Противостоять им будет нестареющее зло в лице профессора Мориарти (Дюгрей Скотт), который затеял свою самую масштабную игру.